Распространённые варианты генов могут, складываясь, вести к высокому риску аутизма

По отдельности распространённые варианты генов дают лишь малый риск аутизма. Но взятые вместе, они могут вносить значительный вклад, предсказывает статистический анализ, опубликованный 15 октября 2012 года в журнале Molecular Autism.

Распространённые варианты обычно определяются как те, что обнаруживаются у свыше пяти процентов популяции, а редкие — как те, что обнаруживаются менее чем у одного процента.

Исследователи прогнозируют, что распространённые варианты кумулятивно дают вклад в риск аутизма, равный приблизительно 40% в семьях с одним ребёнком, имеющим расстройство, и свыше 60% в семьях, в которых им страдает более одного члена.

Это сообщение представляет собой итог сложного статистического анализа, основанного на данных по приблизительно 2000 семей. Это последний по времени вклад в длительные дебаты о том, происходят ли такие сравнительно распространённые заболевания, как аутизм, из-за редких мутаций, которые по отдельности дают большой эффект, или из-за комбинирования множества распространённых вариантов генов, каждый из которых оказывает лишь малое воздействие.

Результаты нового исследования оказались ровно посередине.

"[Риск аутизма] не обусловлен ни исключительно редкими, ни исключительно распространёнными вариантами, — говорит ведущий автор исследования Берни Девлин, профессор психиатрии из Университета Питтсбурга. — Мы предоставляем основательное подтверждение того, что распространённые варианты в массе оказывают большое воздействие на риск".

Другие, однако, скептически относятся к величинам риска, прогнозируемым в модели.

"Распространённые варианты, несомненно, важны, но будет ли на них приходиться половина риска, эта статья и не подтверждает, и не опровергает, — говорит Хакон Хаконарсон, адъюнкт-профессор педиатрии из Школы медицины Пенсильванского университета, которым опубликованы исследования как распространённых, так и редких вариантов. — Нам по-прежнему нужно гораздо больше данных, чтобы убедительно показать, в чём же дело".

Тем не менее, говорит Хаконарсон, эти выводы означают, что распространённые варианты заслуживают изучения. "Так много голосов в данной области за то, чтобы игнорировать распространённые варианты, — говорит он. — А это исследование даёт нам более сбалансированный взгляд".

Качающийся маятник

Дебаты об относительном вкладе распространённых и редких вариантов в значительной степени направляются доступностью технологий. Появление ДНК-микрочипов около десяти лет назад позволило учёным быстро и дёшево искать в геноме распространённые генетические варианты, известные как мононуклеотидные полиморфизмы или снипы (single nucleotide polymorphism, SNP).

Это, в свою очередь, спровоцировало поток полногеномных исследований (genome-wide association study, GWAS), спроектированных в целях выявления распространённых вариантов, которые чаще, чем у других, встречаются у людей с определёнными заболеваниями. Однако приложение GWAS к аутизму оказалось несколько обескураживающим.

Например, в опубликованном в августе 2012 года анализе свыше 2700 семей, входящих в проект "Геном аутизма" (Autism Genome Project, AGP), не было обнаружено ни одного снипа, значимо связанного с аутизмом или с ассоциированными с этим расстройством симптомами.

В новом исследовании вместо того, чтобы искать отдельные снипы, Девлин и его сотрудники использовали, чтобы определить, дают ли в целом распространённые варианты вклад в риск, статистическое моделирование. Они сконцентрировались на анализе данных по GWAS из двух крупномасштабных проектов — "Генома аутизма", включающего данные по семьям со множественными случаями аутизма, когда им страдают один или более детей, и Simons Simplex Collection (SSC), базы данных по семьям с единственным ребёнком с аутизмом и незатронутыми аутизмом родителями и родными братьями и сёстрами.

В общей сложности исследователи сравнили данные по свыше 2000 семей с историей аутизма и 1600 лиц из контрольной группы.

"У людей, родство с которыми теснее, есть тенденция иметь аутизм, а у тех, с кем отдалённее, — не иметь, что согласуется с идеей о том, что распространённые варианты в какой-то мере определяют наследуемость заболевания", — говорит Эндрю Патерсон, заведующий кафедрой генетики сложных болезней в Университете Торонто в Канаде, который не принимал участия в данном исследовании.

Тот факт, что оба набора данных, включающие семьи разных типов, привели к сходным результатам, даёт поддержку идее, что общие варианты вносят значительный вклад в аутизм, говорит Хаконарсон. "Однако ничто в статье не говорит, что с этим делом есть ясность".

Аддитивный эффект

Исследователи говорят, что настало время вместо того, чтобы дискутировать об относительных вкладах распространённых и редких вариантов, взглянуть на то, как оба типа вариантов действуют совместно.

"По мере продвижения вперёд в рассортировке всего этого, нам начинает предоставляться возможность понять взаимосвязи между распространёнными и редкими вариантами", — говорит Мэтью Стэйт, содиректор Йельской нейрогенетической программы и один из участников исследования.

"Мы пока не знаем, насколько будут перекрываться различные виды риска, — говорит он. — В целом, эти соображения, похоже, открывают важные двери к оперированию такими вещами, как генетические модификаторы".

Генетические модификаторы могут влиять на исход мутаций. Например, редкие варианты могут вести к весьма различным симптомам, что предполагает наличие в игре дополнительных генетических факторов или факторов окружающей среды. Девлин говорит, что распространенные варианты могут модифицировать эффекты редких рисковых вариантов.

Некоторые компании уже начали продавать диагностические тесты, предсказывающие индивидуальный риск аутизма на основе набора снипов. Однако Девлин говорит, что клиническое значение его результатов мало. "[Отдельные] распространённые варианты будет очень трудно находить", — говорит он.

Представленный выше материал — перевод текста "Common variants, en masse, may add up to strong autism risk".