Николетте Зелиадт: "Генетика аутизма: ликбез"

Учёным известно о вкладе генов в аутизм с 1970-х гг., то есть с тех пор, как научная группа обнаружила, что если у одного из однояйцевых близнецов есть это расстройство, то оно часто есть и у другого. С тех пор исследователи накопили сведения о потенциальных генетических "виновниках" аутизма, и этот процесс ускорили технологии расшифровки ДНК, появившиеся в последнее десятилетие.

По мере развития этой работы, учёные выявили самые разные типы генетических изменений, которые могут лежать в основе аутизма. Чем больше учёные закапываются в ДНК, тем более сложным и запутанным кажется вклад этих изменений в аутизм.

Откуда учёным известно, что гены вносят вклад в аутизм?

Со времени первого исследования аутизма близнецовым методом в 1977 году несколько научных групп сравнили частоту аутизма у близнецов и показали, что аутизм является высоко наследуемым. Когда у одного из однояйцевых близнецов обнаруживается аутизм, то вероятность того, что он есть у другого близнеца составляет около 80 процентов. Аналогичная вероятность для разнояйцевых близнецов составляет около 40 процентов.

Однако генетика определённо не является единственным фактором риска в случае аутизма. Средовые факторы также вносят свой вклад в это расстройство, хотя исследователи расходятся по поводу соотношения генетики и среды. Некоторые средовые факторы риска для аутизма, такие как воздействие иммунной реакции матери во время внутриутробного развития или осложнения во время родов, могут взаимодействовать с генетическими факторами и привести к аутизму либо к усилению его черт.

Генетика в движении: секрет понимания аутизма во многом лежит в нашей ДНК.

Существует ли такая вещь, как ген аутизма?

На самом деле, нет. Существуют несколько расстройств, связанных с аутизмом, которые возникают из-за мутаций в единственном гене, включая синдром ломкой X-хромосомы и синдром Ретта. Но менее 1 процента несиндромальных случаев аутизма происходят из-за мутации в каком-либо одном гене. И по меньшей мере в данный момент нет такой вещи, как "ген аутизма", т.е. нет гена, который всегда мутирован у каждого человека с аутизмом. Также, по-видимому, нет какого-либо гена, вызывающего аутизм каждый раз, когда он мутирован.

Тем не менее, перечень генов, вносящих вклад в аутизм, растёт. Исследователи насчитали 65 генов, которые рассматриваются как тесно связанные с аутизмом, и более 200 других генов, связанных более слабо. Многие из них важны для взаимодействия между нейронами или контроля экспрессии других генов.

Как эти гены вносят свой вклад в аутизм?

Изменения или мутации в ДНК этих генов могут привести к аутизму. Некоторые мутации затрагивают одну пару оснований в ДНК или "букву". Фактически у каждого есть тысячи этих генетических вариаций. Вариант, который обнаружен у не менее чем 1 процента популяции, рассматривается "распространённым" и называется однонуклеотидным полиморфизмом или ОНП.

Распространённые варианты обычно оказывают слабовыраженное воздействие, однако их совместная работа может вносить вклад в аутизм. "Редкие" варианты, обнаруживаемые менее чем у 1 процента людей, склонны оказывать более сильное воздействие. В настоящее время многие мутации, связанные с аутизмом, являются редкими. Найти распространённые варианты, являющиеся факторами риска для аутизма, намного сложнее, хотя некоторые исследования движутся в этом направлении.

Другие изменения, известные как вариации числа копий генов, проявляются как делеции или дупликации длинных цепочек ДНК и часто затрагивают много генов.

Но возможно, что не все мутации, вносящие свой вклад в аутизм, находятся в генах, которые составляют менее двух процентов генома. Учёные пытаются проникнуть в оставшиеся 98 процентов генома, чтобы найти аномалии, связанные с аутизмом. В настоящее время эти области плохо изучены.

Все ли мутации одинаково вредны?

Нет. На молекулярном уровне эффект от мутаций может различаться даже в случае ОНП. Мутации могут быть либо вредными, либо благоприятными, в зависимости от того, насколько сильно они изменяют функционирование соответствующего белка. Миссенс-мутация, например, заменяет одну аминокислоту в белке на другую. Если эта замена не меняет существенно белок, то она, вероятно, будет благоприятной. С другой стороны, нонсенс-мутация вставляет стоп-кодон в ген, приводя к преждевременному обрыву синтеза белка. В результате белок становится слишком коротким и плохо (если вообще) функционирует.

Откуда у людей берутся мутации?

Большинство мутаций наследуется от родителей, и они могут быть частыми или редкими. Мутации также способны самопроизвольно произойти в яйцеклетке или сперматозоиде, и поэтому такие мутации будут обнаруживаться только у детей, но не у их родителей. Исследователи могут обнаружить эти редкие мутации "de novo" сравнением последовательностей ДНК людей с аутизмом с аналогичными последовательностями у их членов семей, не затронутых аутизмом. Спонтанные мутации, которые происходят после оплодотворения, обычно являются мозаичными, т.е. затрагивают только некоторые клетки в теле.

Могут ли генетики объяснить тот факт, что аутизм более вероятен у мальчиков, чем у девочек?

Возможно. У девочек с аутизмом, по-видимому, имеется больше мутаций, чем у мальчиков с этим расстройством. И мальчики с аутизмом иногда наследуют свои мутации от не затронутых расстройством матерей. Совместно эти результаты говорят о том, что девочки могут каким-то образом быть устойчивыми к мутациям, вносящим вклад в аутизм, и им нужно больше генетических нарушений, чтобы получить это расстройство.

Существует ли способ тестирования на эти мутации до рождения ребёнка?

Врачи рутинно проводят скрининг хромосом эмбриона для выявления крупных хромосомных аномалий, включая вариации числа копий генов. Существуют пренатальные генетические тесты на некоторые синдромы, связанные с аутизмом, такие как синдром ломкой X-хромосомы. Но даже если у эмбриона есть эти редкие мутации, нет способа узнать наверняка, будет ли в дальнейшем у ребёнка диагностирован аутизм.

Представленный выше материал — перевод текста Nicholette Zeliadt "Autism genetics, explained".