Spectrum: Теория множественных повреждений

В последнее десятилетие исследователи занимались поиском редких мутаций, которые обнаруживались у людей с аутизмом и при этом отсутствовали у их нейротипичных родителей, братьев и сестёр. Такой подход дал список из примерно 100 "генов аутизма", в которых затаились эти мощные спонтанные мутации.

Однако мутации в этих генах не вызывают аутизм гарантированно. Даже те, у кого имеется аутизм, демонстрируют значительные различия в тяжести симптомов. Поскольку эти мутации, по определению, не наследуются, их наличие также неспособно объяснить, почему аутизм имеет тенденцию развиваться в семьях.

По этим причинам исследователи изучают "модель множественных повреждений", которая утверждает, что аутизм часто является результатом комбинаций мутаций.

Какие типы мутаций могут привести к аутизму?

Выделяют три основных типа: редкие спонтанные, редкие наследственные и распространённые. Все эти три типа могут играть свою роль в возникновении аутизма у одного и того же человека.

Редкие спонтанные (или de novo) мутации, которые присутствуют у человека с аутизмом, но отсутствуют у членов его семьи — наиболее известные факторы, способствующие возникновению аутизма. Эти мутации могут быть незначительными, затрагивая лишь один ген, или же могут повреждать несколько генов. Редкие наследственные мутации, как правило, менее разрушительны, чем мутации de novo, однако и они способны причинить ощутимый вред.

Распространённые варианты мутаций имеются более чем у 5 процентов населения. Каждый из распространённых вариантов оказывает слабое биологическое влияние, но в комбинации они могут определять комплексные черты, такие как рост.

Каждый человек в популяции имеет уникальный набор распространённых вариантов мутаций, влияющих на риск аутизма. Но исследования показывают, что распространённые варианты, будучи скомбинированными, могут составлять до половины генетической основы аутизма. Однако идентифицировать эти варианты трудно: учёным известно лишь пять вариантов мутаций, связанных с аутизмом.

Каковы доказательства гипотезы множественных повреждений?

Разнообразие аутизма — самый сильный аргумент в пользу этой гипотезы: одна и та же мутация у двух разных людей может привести к различному набору черт.

Например, мутации de novo не оказывают одинаковый эффект на всех носителей. Лишь около 20% людей с мутацией в 16p11.2 (один из самых сильных факторов риска развития аутизма) имеют аутизм; и все они обладают некоторой комбинацией других черт, таких как задержка развития, избыточный вес и языковые проблемы. Подобная вариативность во многом зависит от остального генетического фона человека.

В большом исследовании прошлого года учёные выявили критическую роль распространённых вариантов мутаций у людей с тяжёлой задержкой развития или аутизмом. Эти люди также, вероятно, являются носителями редких спонтанных неблагоприятных мутаций — в предположении, что оба типа мутаций вовлечены в формирование тяжёлого расстройства.

Спонтанные и унаследованные мутации тоже способны взаимодействовать: люди, у которых есть как серьёзная спонтанная мутация, связанная с аутизмом, так и редкая наследственная неблагоприятная мутация, имеют более выраженное расстройство, чем те, кто несёт только первую из них.

Что эта теория говорит нам об аутизме?

Теория может помочь объяснить, почему одна и та же редкая мутация лишь иногда приводит к аутизму, а в других случаях — к эпилепсии, шизофрении или иным состояниям. Распространённые варианты мутаций, имеющиеся у человека, могут определить, приведёт ли редкая мутация к аутизму или к чему-то ещё.

Она также может объяснить, почему спонтанные или редкие мутации, связанные с риском аутизма, различаются по своему воздействию: другие мутации могут служить буферами. Чтобы изучить эту идею, исследователи секвенируют геномы незатронутых аутизмом родителей, братьев и сестёр с целью обнаружить защитные варианты мутаций.

Один из способов буферизации (или усиления) эффекта первой мутации — изменение экспрессии генов. Большинство мутаций, связанных с аутизмом, затрагивают только одну копию гена. Если вторая мутация повысит экспрессию функциональной копии, это может нейтрализовать эффект первой.

Представленный выше материал — перевод текста "The multiple hits theory of autism, explained".